Der Begriff Orthobiologika beschreibt Therapien auf Basis von biologischen Ressourcen, die meist aus Blut, Knochenmark, Fett oder Amnion/Nabelschnur gewonnen werden. In den meisten Fällen werden Pathologien des Bewegungsapparates behandelt die, mit Überlastung und Trauma von Gewebestrukturen einhergehen und durch Abläufe von Inflammation, Degeneration und Nekrose gekennzeichnet sind. Klassischerweise finden wir diese im sportmedizinischen Bereich an Sehnen und deren Übergangsbereiche in Knochen und Muskel, sowie in Gelenken mit synovialem Reizzustand und Knorpelschäden und degenerative Prozesse in der Arthrose.
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Diese Veränderungen führen zu strukturellen Schäden mit chronifizierten Schmerzsituationen und anhaltenden funktionellen Einschränkungen mit reduzierter Sportfähigkeit, bis hin zur Immobilität mit allen damit verbunden Gesundheitsrisiken. Systemische und lokale Schmerztherapie sowie Entzündungshemmung durch pharmakologische Intervention mit Monosubstanzen verbessern zwar vorübergehend die Symptome, schaffen aber oft keine nachhaltige vollständige Ausheilung und auch keine regenerative Stimulation zur Wiederherstellung geschädigter Gewebestrukturen.
Maßnahmen gegen inflammatorische und degenerative Prozesse
Natürlich sind die physiotherapeutischen Therapien sowie Modifizierung des Belastungsregimes in Training und Sporttechnik multimodal anzuwenden, um die Rückkehr in den Sport zu ermöglichen, trotzdem sind auch oft lokale Maßnahmen notwendig, um inflammatorische und katabol-degenerative Prozesse zu regulieren und eine Gewebehomöostase wieder herzustellen. Durch Orthobiologika soll diese biologische Regulation unterstützt werden, denn prinzipiell ist ja Heilung von Gewebeschäden möglich, nur leider oft im chronisch inflammatorischen Reizzustand erschöpft und insuffizient. Orthobiologika sind im Gegensatz zu Medikamenten mit definiertem pharmakologischen Wirkmechanismus und definierter Dosis-Wirkungsbeziehung biologische Konzepttherapien wobei eine Vielzahl von natürlich vorkommenden Zellelementen unter anderem Thrombozyten und mesenchymale Stammzellen sowie Proteinen wie Wachstumsfaktoren und Cytokinen einwirken und potentiell die Wiederherstellung der Gewebehomöostase durch – mit Verminderung der Inflammation und Stimulierung anaboler Prozesse und Regeneration anstoßen.
Experimentelle und klinische Studien haben gezeigt, dass einerseits die Konzentration dieser Zellelemente und Faktoren in den verschiedenen orthobiologischen Produkten sehr unterschiedlich und heterogen ist. Was einerseits durch die verschiedenen Technologien der Herstellung mit Zentrifugation oder biotechnologischer Filtrations- oder Separierungsmethoden bedingt ist, andererseits aber durch die hohe Variabilität der individuellen Zusammensetzung dieser Geweberessourcen bedingt ist. Die Wirksamkeit ist einerseits durch die zelluläre Rezeptorsteuerung vieler dieser Prozesse zu erklären, die aber meist keine lineare Dosis-Wirkung abbilden, sondern eher als on-off Mechanismen erfolgen; andererseits durch extrazelluläre Vesikel, die den Austausch von interzellulären Informationen über Mikro RNA erlauben und zu nachhaltigen Veränderungen des biologischen Milieus und Homöostase führen können.
Die Isolation und Charakterisierung dieser Zellpartikel steht immer mehr im Fokus der Forschung und ergibt mit den eher kurzlebigen Proteinfaktoren ein komplexes Bild von Heilungs- und Regenerationsvorgängen, wobei natürlich auch die Immunmodulation und Komplementsystemaktivierung berücksichtigt werden muss.
Blutbasierte und zellbasierte Therapien
Den Orthobiologika werden blutbasierteTherapien (Blood-derived products, BDPs) und zellbasierte Therapien (cell based therapies, CBT) zugeordnet. Die Blutprodukte werden durch Zentrifugation und Filtrationsmethoden gewonnen, wobei in einigen Produkten verschiedene Antikoagulanzien beigesetzt werden, die die Zusammensetzung des Endproduktes sehr beeinflussen. Die Menge der Blutabnahme, Zentrifugationszeiten und die Inklusion von Leukozyten wird derzeit diskutiert und beforscht. Bei den zellbasierten Therapien steht die Aspiration von Knochenmark meist aus dem Beckenkamm und Gewinnung von Fett aus dem Bauchfett im Vordergrund, wobei hier enzymatische oder mechanische Bearbeitung angeboten wird.
Schema der Orthobiologika (modifiziert nach Abb. von L Girolamo)
Die Studien- und Evidenzlage von Orthobiologika wurde in den letzten Jahren durch viele Publikationen unterstützt und Wirksamkeiten vor allem für die Gonarthrose gezeigt, aber auch für sportassoziierte Sehnen- und Muskelproblemen. Die Literatur der Orthobiologika bei Gonarthrose wurde in zwei ESSKA Orbit Publikationen nach einer Delphi-Methode und Konsens-Methodik sowohl für die zelltherapien (CBTs) als auch Blutprodukte (BDPs) systematisch bearbeitet und in die Beantwortung konkreter Fragestellungen und deren Evidenzhintergrund übergeführt. So sind Orthobiologika nicht als Ersttherapien empfohlen, sondern im multimodalen Therapieansatz der Arthrose einzubinden und hier vor allem für zweit- bis drittgradige Arthrosen nach Kellgren Lawrence empfohlen.
Die Anwendung bei Blutprodukten wird mit zwei -bis viermal in ein bis zweiwöchigen Abstand empfohlen, die Zelltherapien – auch wegen des größeren Aufwandes und Patientenbelastung- ein bis zweimal in – größeren Abständen. Eine Graduierung oder Empfehlung der Produkte hinsichtlich besserer Wirksamkeit konnte in beiden Produktgruppen nicht gemacht werden. Auf diese Bearbeitung der momentanen Literatur wurde auch noch ein RAND/UCLA Appropriateness Studie von ESSKA und ICRS aufgesetzt, wobei hier durch Experten Therapieentscheidungen auf Basis der vorbestehenden Orbit Publikationen bei verschiedenen Szenarien der Arthrose hinsichtlich Grad, Schmerzhaftigkeit, Ergussbildung, Lokalisation, sowie Alter und Vorbehandlung gemacht wurde. Auch hier wurden Zweittherapie, Arthrosegrad 2 bis 4 unabhängig von, vor allem patellofemoral oder tibiofemoraler Arthrosen in der Altersgruppe 50-75 gewählt. Darüber sind biologische Therapien eher nicht mehr sinnvoll, aufgrund der verminderten Präsenz von Stammzellen und anaboler Faktoren. Die Orbit und RAND Publikationen stellen eine solide Basisinformation und Entscheidungshilfe für die Anwendung von Orthobiologika in der Gonarthrose dar und wurden von Laura de Girolamo und Lior Laver unter Mitwirkung von GOTS Experten publiziert.
Einsatz bei Sehnen- und Muskelschäden
Für Sehnen- und Muskelschäden ist die Evidenzbelegung unterschiedlicher und aufgrund der schwierigeren Stratifizierung der Studienpopulationen uneinheitlich. Studien liegen hier hauptsächlich für Rotatorenmanschetten, Epicondylitis, sowie Achillessehne und Patellaspitzensyndrom vor. So sind zwar in den meisten Studien Wirksamkeiten belegt, die aber oft nicht die klinisch relevanten Verbesserungen darstellen lassen. Weiters sehen wir in vielen Studien zwischen 20 und 30 % Non-Responder die auf die Therapie gar nicht ansprechen, wobei die Einwirkung auf den inflammatorischen Hintergrund beobachtet wird und bestimmte immunologische oder metabolische Situationen des Gesamtorganismus Wirksamkeiten beeinflussen. Positiv ist aber, dass im Gegensatz zu dem klassischen pharmakologischen Schmerz und antiinflammatorischen Therapie die Komplikationsrate bei Verwendung autologer Produkte sehr gering und hauptsächlich mit der Infektionsmöglichkeit bei Infiltrationstherapien verbunden ist; insgesamt sollte aber bei allen diesen Verfahren geschlossene Systeme verwendet werden, um eine mögliche Keimexposition auszuschließen.
Das ist insofern wichtig, weil man als Mediziner als Hersteller dieses Arzneimittels haftet und damit verpflichtet ist, MDR zugelassene Instrumente und Produkte zur Herstellung zu verwenden und die Therapie in einer „Point of care“ Situation, also innerhalb eines Raumes und eines durchgehenden Vorganges anzuwenden. In Deutschland muss diese Anwendung auch gemeldet werden, was in Österreich nicht notwendig ist. Insgesamt werden die Standardisierung in der Herstellung und Anwendung von Biologika und die Erforschung der Wirkmechanismen vorangetrieben, um auch letztendlich klare Indikations-Richtlinien zu erstellen, um das derzeit noch etwas unübersichtliche Feld der Orthobiologika weiterzuentwickeln.
DER AUTOR
Univ.- Prof. Dr. Stefan Nehrer ist Facharzt für Orthopädie / Orthopädische Chirurgie und Leiter des Zentrum für Regenerative Medizin, sowie des Departments für Gesundheitswissenschaften, Medizin und Forschung an der Donau Universität Krems, wo er auch die Professur für Tissue Engineering innehat. Neben seiner universitären Laufbahn ist Stefan Nehrer am Universitätsklinikum Krems an der orthopädischen Abteilung, mit Schwerpunkt Sportorthopädie und Knorpelchirurgie tätig.